根据公开渠道查询的相关研究报告显示 1，近年来中国基因检测企业的注册量保持在1800家至2000家之间，基因检测行业（包括消费级基因检测服务）的市场规模逐年增长，年复合增长率基本均在20%以上。相应地，基因检测企业也获得了诸多投资人的青睐。
本文将围绕LDT模式与IVD模式的主要差异，根据第53条和LDT试点方案（定义见下文）等监管政策并结合相关上市案例就LDT模式的最新监管要点及合规风险进行分析，在我们相关项目经验的基础上为LDT企业合规运营提供借鉴和参考。
一. LDT模式与IVD模式的主要差异
基因检测企业的业务模式主要有IVD和LDT两种。
IVD（In Vitro Diagnosis）即体外诊断，指在人体之外，通过使用体外检测试剂、仪器等对人体样本进行检测与校验，而获取临床诊断信息，进而对疾病进行预防、诊断等 2。常见的核酸检测试剂、癌症早筛试剂等即为IVD产品。IVD模式是较为传统的商业模式，IVD产品通常按照医疗器械进行监管。我国对医疗器械行业的立法比较细致和规范，针对IVD产品的研发、注册备案、生产、经营与使用等不同的环节，均有明确的资质许可及其他相关的监管要求。
LDT（Laboratory Developed Test）即临床实验室自建项目，指通过尚未获得产品注册/备案而仅在实验室内部研发、验证和使用的体外诊断试剂提供检测服务。LDT模式多应用于肿瘤伴随诊断及早筛、移植医学领域、罕见遗传病诊断等。
与IVD模式下企业直接对外销售IVD产品不同，LDT模式下的相关体外试剂仅在医学检验实验室内部自行使用，LDT企业实际销售的是基因检测服务。LDT模式的出现主要是为了满足临床的需求。比如某些罕见病的病患稀少导致企业不愿意投入大量资金将体外诊断试剂进行商业化上市，因此会选择通过LDT模式提供检测服务；又如，考虑到IVD行业的强监管模式，针对短时间内较难获得产品注册的二类和三类医疗器械产品，LDT企业先通过LDT模式提供基因检测服务从而尽早获取相关收入，不仅可以满足临床需求，在提供检测服务过程中所获得的真实数据积累也可用于其后续IVD产品的注册。
IVD模式和LDT模式的主要差异简要总结如下：
IVD模式和LDT模式对应的主要资质要求如下：
二. LDT模式的最新监管要点及合规建议
由于中国LDT模式的历史相对较短，目前尚未建立LDT模式的全面监管框架。尽管LDT模式存在上述一系列的优势，但由于LDT模式下所使用的体外试剂并未获得产品注册，因此该业务模式的合规性存在一定程度的不确定性。
(一) 关于LDT模式的相关规定
针对LDT模式的合规性要求，相关的主要规定包括：
- 根据《医疗机构临床实验室管理办法》（2006.06.01生效），从事临床检验的机构应在《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》（后于2013.08.05新修订，"2013年目录"）范围内开展临床检验工作，但2013年目录范围较窄，未能涵括大量临床上需要的检验项目。
- 根据2016年发布的《国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知》，对于未列入2013年目录， 但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求。该通知为开展2013年目录之外的优质LDT项目提供了可能。
- 根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号，2021.6.1生效）第53条（"第53条"），" 对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂， 符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下 在本单位内使用。"第53条被业内广泛解读为对LDT模式合法性一定程度上的认可。
- 根据《国家药监局综合司、国家卫生健康委办公厅关于开展医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点工作的通知》（药监综械注〔2022〕101号，2023.1.3印发，"国家101号文"）、《上海市药监局、上海市卫健委关于印发<上海市医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点实施方案>的通知》（沪药监械注〔2023〕55号，2023.3.13印发，"上海55号文"，与国家101号文合称"LDT试点方案" 3），为形成可复制和推广的体系和制度，并探索将LDT中产生的临床数据应用于IVD注册申报的转化路径，国家层面和上海市分别将北京市6家医院和上海市4家医院作为试点，就其开展LDT业务在第53条的基础上规定了诸多细致的监管规则。
我们理解，上述LDT试点方案仅包括共计10家试点医院，并未就除上述试点医院之外的其他医疗机构，尤其是众多从事LDT业务的第三方医学检验实验室后续从事LDT业务的合规监管进行明确规定。经我们匿名电话咨询上海市药监局，工作人员答复在遵守第53条的前提下，试点之外的医疗机构仍可继续从事LDT业务，LDT试点方案仅适用于试点医院，至于后续试点范围是否会扩大、试点期限多久以及试点结束后的预期安排等，工作人员均未作出答复。
综合LDT试点方案出台的背景，我们倾向于认为，在第53条仍然有效的情况下，试点外的LDT企业应可继续从事LDT业务。但为谨慎起见，建议相关LDT企业密切跟踪政策变化，考虑参考LDT试点方案进行内部核查及规范，以便主管部门后续发布细则时能迅速作出调整并实现持续合规运营。
(二) LDT模式的监管要点及合规风险和建议
基于第53条并参考LDT试点方案具体规定，LDT模式的合规性取决于以下几个重要因素：
1. 国内尚无同品种产品上市：
如上所述，LDT模式主要用于同品种产品未大规模商业化流通但有临床及患者需求的领域。为了保证企业愿意继续开发和注册IVD产品的积极性，第53条规定，如果国内市场已经针对某一预期用途的体外诊断试剂获得注册或备案，则相关企业不能再通过LDT模式对外提供同类检测服务。
关于如何认定"同种产品"，LDT试点方案在第53条的基础上进行了界定：
(1) "试点品种"应属于国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂产品，且相关产品技术成熟、临床意义明确，已有国内外相关临床诊疗指南推荐或者临床研究表明具备临床应用条件。而"国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂"是指与已取得医疗器械注册证的体外诊断试剂相比，其技术原理、预期用途方面存在 实质性差异或者产品临床性能存在 根本性改进，在临床诊断应用方面具有了 明显区别或者产生新的临床诊断应用价值的产品。
(2) 从程序上，LDT试点方案要求试点医院事先将试点品种目录及其他随附申请资料报送省级药监局进行备案，省级药监局应将备案信息报送国家药监局并通报同级卫健委。
基于上述，LDT企业应就其自行研发的LDT产品是否存在当前已上市的同品种产品进行全面的技术梳理和评估，注意避免使用与已注册的国内同种产品相同的体外诊断试剂提供LDT服务。
2. 自行研制、在本单位内使用：
第53条要求相关试剂应为医疗机构"自行研制"并在"本单位内使用"。
(1) 关于"自行研制"：根据LDT试点方案，试点医院自行研制环节应符合医疗器械生产质量管理规范的要求；在不具备制备能力的情况下 （上海55号文无此前提条件），试点医院还可以委托符合要求的医疗器械生产企业制备相关试剂。受托企业应持有医疗器械生产许可证，生产范围应包括第二类或第三类试剂，具备同类试剂生产经验。
(2) 关于"本单位内使用"：上海55号文规定，自制试剂包装标签上应标注仅限本机构内使用，且本机构的范围 不包括医联体、医疗集团的其他医疗机构。参照该规定，"本单位内使用"的含义十分狭窄，然而实操中LDT企业的商业模式一般均存在对该等范围不同程度的突破。
其中，研发企业和医学实验室分离的模式，是一种较为常见的LDT业务模式（如美因基因、诺辉健康、康圣环球等企业均采用该模式），即由集团内一家研发企业（"Dry Lab"）负责试剂、软件研发和数据分析，一家有资质的医学检验实验室（"Wet Lab"）独立进行样本检测。该模式存在其商业合理性，亦属于业内的常见做法，因此业界一般倾向于认为该模式符合第53条中"自行研制"及"在本单位内使用"的要求。但在上海55号文出台之后，不能排除监管机构日后对"本单位"的含义进行更严格解释，从而对现有的研发企业和检验实验室分离的安排带来挑战。
此外，根据我们的项目经验，实践中还存在"联合实验室"的LDT合作模式 。即LDT企业与第三方医学实验室进行合作或与医院建立联合实验室，由LDT企业提供检测所需试剂及/或设备、数据分析解读及报告撰写等服务，而对方提供医学检验场地、人员，负责进行实验、测序等。该等模式涉及LDT企业对外提供未注册试剂的情况，我们理解已经突破了"在本单位内部使用"相关试剂的要求，不符合第53条的规定，从而存在被认定为经营未依法注册或者备案的医疗器械的风险。
但是，作为前述规定的例外情形，LDT企业为科研目的或可少量对外销售尚未办理医疗器械注册/备案的自研检测试剂。在部分上市案例（例如康为世纪、之江生物等）中，发行人存在向疾控中心、科研机构等客户销售未注册试剂的情况，其认为该等客户仅将未注册试剂用于科研目的，未应用于临床诊疗活动，因此不属于《医疗器械监督管理条例》中定义的使用医疗器械为他人提供医疗技术服务的"医疗器械使用单位"，从而向此类客户销售的产品也就不属于按照规定需要取得注册证的情形。
基于上述，多数LDT企业目前仍基于研发企业和医学实验室分离的惯常模式经营， 但从LDT试点方案中关于"本单位"的狭窄定义来看，不能排除未来出台细则就"在本单位内使用"进行更严格的界定。而另一方面，LDT试点方案中对委托制备的创新性规定也可给LDT企业带来参考，给LDT企业的试剂制备安排提供了更多的灵活性选择。
3. 符合条件的医疗机构、执业医师指导：
第53条本身并未阐明何为"符合条件"，除必须取得医疗机构执业许可证外，此前业内理解该等医疗机构还可能会要求医学检验实验室通过室间质评等认证或符合其他认证条件；而"执业医师指导"的具体要求（例如执业医师人数）亦无明确规定。
而根据LDT试点方案，除明确医疗机构应当对自制试剂的质量安全和临床使用安全承担主体责任之外，还对试点医院的提出了具体要求：
(1) 人员和机构要求。试点医院应明确主要负责人、项目负责人、质量负责人。除此之外，应建立学术审查机构和伦理委员会，其中，学术审查机构人员组成应当与所开展LDT研发、制备相适应，并由临床、检验、管理等不同专业的具有副高级以上专业技术职务的人员组成；伦理委员会根据《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的规定，则主要由生命科学、医学、生命伦理学、法学等领域的专家和非本机构的社会人士组成。
(2) 其他内部管理要求。试点医院应设置必要的内部管理机构，具备适应的人员、场地、条件和能力；建立相关质量管理体系和内部审查制度；具有对应的诊疗项目和执业医师；建立风险管理机制和不良事件处理机制、建立信息管理系统等。此外，还应建立健全患者权益保障制度。试点医院应按半年度将试点工作情况报送药监局和卫健委，将相关文件记录保存不少于3年。
如上所述，LDT试点方案中的上述要求目前并不直接适用于试点医院之外的其他医疗机构，但是不排除未来监管机构可能结合试点经验扩大相关要求的适用范围的可能性。
此外，LDT方案中提出要探索LDT使用过程中产生的临床数据应用于IVD注册申报的路径，形成临床意义明确、受益明确的LDT向IVD转化模式。可见，LDT可以作为IVD的前期技术储备和产品过渡，有助于推进更多IVD产品的研发和注册，我们相信相关监管部门会持续关注该领域的发展和监管，并根据LDT试点情况在适当时候对试点范围外的LDT企业颁布适用的具体规则和制度。因此，建议LDT企业密切关注LDT模式的立法动态，与主管部门保持联系与沟通以及时了解监管态度和调整合规策略。
Footnotes
1. 参见2022年中国基因检测行业市场前景及投资研究报告（简版）-中商情报网 (askci.com)、北京研精毕智信息咨询有限公司：《全球及中国基因检测行业分析报告-2022》
2. 参见中国医疗器械行业协会 - 体外诊断行业研究报告 (camdi.org)
3. 国家101号文和上海55号文的核心内容基本类似，细节上稍有不同，下文将综合两个文件的规定进行讨论，除非另有必要，我们不对两个文件的区别作专门标注。
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