Тема клінічних випробувань за участю дітей завжди породжує зіткнення протилежних поглядів у етичній та правовій площинах. Між тим пункт 3 преамбули до Директиви Європейського Парламенту та Ради 2001/20/ЄС від 04.04.2001 прямо вказує на потребу у проведенні клінічних випробувань за участю дітей задля покращення існуючих способів лікування.

Доведено, що дітям часто призначають ліки, які випробовувалися лише на дорослих. Так, з 2007 р. було проведено понад 350 клінічних випробувань за участю дітей у рамках так званого Положення про педіатричні привілеї Закону про найкращі лікарські препарати для дітей (Best Pharmaceuticals for Children Act, США). За цим положенням виробники отримують право на продаж досліджуваного препарату протягом 6 місяців без конкуренції з боку виробників аналогічного генеричного препарату (тобто строк ексклюзивності даних продовжується на 6 місяців), якщо FDA (Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США) рекомендує дослідження засобу як такого, застосування котрого може мати клінічну користь для дитини. За результатами цих клінічних випробувань було змінено інформацію принаймні про 159 лікарських засобів. З'ясувалося, що шоста частина досліджених засобів до проведення будь-яких досліджень призначалася дітям із порушенням дозування, третина ліків не мала позитивного лікувального ефекту, а щодо 45 препаратів були виявлені невідомі раніше дані щодо безпечності застосування (за інформацією FDA).

Зазначені дані вкотре підтверджують, що діти – не маленькі дорослі, а тому проведення випробувань з урахуванням їхніх фізіологічних та психологічних особливостей є дуже актуальним у контексті зниження рівня використання ліків не за прямим призначенням (off-label use). Закріплення на законодавчому рівні принципів та вимог до проведення таких клінічних випробувань є ключовою передумовою для досягнення поставлених цілей.

Отже, вкрай важливим є належне регламентування порядку проведення досліджень в Україні. Однак аналіз відповідних нормативних актів показує, що законодавство у досліджуваній сфері містить проблемні положення та потребує вдосконалення.

Основними актами, якими регулюється проведення випробуваньв Україні, зокрема за участю дітей, є: наказ Міністерства охорони здоров'я України від 23.09.2009 № 690, яким затверджено Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (далі – Порядок), і Закон України «Про лікарські засоби» від 04.04.1996 № 123/96-ВР (далі – Закон № 123).

Стосовно проведення випробувань за участю дітей у зазначених актах розкриваються такі питання, як: умови проведення випробувань, надання дитині інформації про дослідження та одержання інформованої згоди, обмеження участі певних груп дітей у випробуванні, принципи проведення таких випробувань тощо. Зупинимося на кожному із зазначених питань докладніше.

Умови проведення випробувань

Згідно з Порядком та Законом № 123 випробування за участю дітей може проводитися у випадку, якщо:

  • отримана письмова інформована згода обох батьків;
  • дитині надана письмова та усна інформація про випробування, доступна для її розуміння;
  • не використовуються будь-які заохочення та стимули, крім компенсації, що надається у разі завдання шкоди здоров'ю;
  • очікується, що дитина отримає безпосередню користь від участі у випробуванні;
  • лікарський засіб призначений для лікування дитячих захворювань;
  • метою клінічних випробувань є оптимізація дозування чи режиму застосування лікарського засобу відповідно для малолітніх або неповнолітніх осіб за умови, якщо завершено клінічні випробування відповідних лікарських засобів за участю повнолітніх дієздатних осіб;
  • клінічні випробування сплановані таким чином, щоб мінімізувати біль, дискомфорт, страх і ризик. При цьому поріг ризику і ступінь дискомфорту, болю чітко визначаються і постійно відстежуються.

У Порядку визначено, що отримання користі від участі матиме місце за виконання наступних умов:

  • клінічне випробування стосується захворювань, на які страждають малолітні та неповнолітні діти;
  • клінічне випробування необхідне для підтвердження даних, отриманих під час інших клінічних випробувань, які проводились на дорослих, або для підтвердження даних, отриманих за допомогою інших методів дослідження;
  • клінічне випробування має такі особливості, що його можна проводити тільки за участю малолітніх та неповнолітніх дітей.

Як бачимо, певні підстави проведення випробувань, викладені у Законі № 123 та Порядку, частково дублюються за своїм змістом, тому слід оцінювати їх комплексно та враховувати при плануванні кожного конкретного дослідження.

Деякі з перелічених підстав згадані у так званій Педіатричній директиві (закріплена Постановою Європарламенту від 12.12.2006 № 1901/2006), зокрема щодо користі для дитини від участі у дослідженні. Однак на відміну від Порядку Директива забороняє проводити випробування, якщо відповідний лікарський засіб не забезпечує значного терапевтичного ефекту порівняно з існуючими способами лікування дітей. Окрім цього, згаданим документом забороняється проведення досліджень за участю дітей, якщо є імовірність, що препарат може бути неефективним чи небезпечним.

Значний терапевтичний ефект згідно із законодавством Європейського Союзу має полягати серед іншого:

  • в очікуваному покращенні ефективності у порівнянні з існуючими методами лікування;
  • покращенні дозування чи методу введення (наприклад, заміна внутрішньовенного введення оральним або скорочення часу введення препарату та кількості доз);
  • очікуваному покращенні якості життя дитини.

Категорії учасників

Порядок виділяє дві категорії дітей, які можуть брати участь у випробуванні: малолітні (до 14 років) та неповнолітні (від 14 до 18 років). Від категорії залежить, у якій формі дитина має дати згоду на участь у дослідженні. Так, відповідно до Порядку, якщо малолітній спроможний, він усно дає свою згоду на участь у дослідженні, в той час як неповнолітній пацієнт особисто підписує та датує інформовану згоду.

Певними нормативними актами закріплено ширше визначення терміна «дитина». Зокрема, згідно з положеннями Закону України «Про охорону дитинства» дитиною також може вважатися особа, яка згідно із застосовним законодавством набуває прав повнолітньої до досягнення нею 18 років. Однак Порядок разом із правовим вводить віковий критерій і таким чином унеможливлює самостійне прийняття рішення про участь та отримання інформованої згоди у дитини, яка набула прав повнолітнього, але не досягла 18 років.

Надання інформації про дослідження та отримання згоди дитини

Як і щодо інших категорій учасників випробування, Порядок встановлює вимогу обов'язково інформувати дитину про клінічне випробування. При цьому інформація подається в межах її розуміння. А неповнолітні, як уже згадувалося, власноруч підписують і датують інформовану згоду. Для них так само інформація має бути доступною для розуміння, і надається вона у письмовому та усному вигляді.

Варта уваги позиція Європейської агенції з лікарських засобів (EMA) щодо доступності інформації для розуміння: EMA вважає, що дитина набуває здатності надавати згоду після досягнення трирічного віку. Однак таку здатність потрібно оцінювати в кожному конкретному випадку, а стійкі та чітко виражені заперечення з боку дитини обов'язково треба враховувати.

Одержання інформованої згоди

Участь дитини у клінічному випробуванні (терапевтичному та нетерапевтичному) можлива, лише якщо на це погодяться її батьки. При цьому, на відміну від такої категорії, як недієздатні особи, для участі яких у дослідженні достатньо згоди законного представника/близького родича, дитину можна залучити до випробувань тільки після отримання письмової інформованої згоди обох батьків.

Подібне формулювання унеможливлює участь дитини, один з батьків якої не може надати згоду з різних причин (наприклад, якщо батько чи матір безвісно відсутній/відсутня або загинув/загинула). І це обмеження Державний експертний центр МОЗ України (далі – Центр) застосовує на практиці.

Така позиція викликає обґрунтовані сумніви. Для порівняння візьмемо ситуацію з виїздом дитиниза кордон. Громадянам, які не досягли 16-річного віку, виїхати за межі України з одним із батьків буде дозволено у разі пред'явлення оригіналу або нотаріально посвідченої копії свідоцтва про смерть другого з батьків, рішення суду про позбавлення батьківських прав другого з батьків, рішення суду про визнання одного з батьків безвісно відсутнім та ін.

Звісно, проведення клінічних випробовувань потенційно несе у собі значніші етичні ризики. Однак цілком доцільно з точки зору забезпечення прав дитини включити до законодавства певні винятки зі згаданої заборони. Адже дитину, у якої з об'єктивних причин є лише батько або матір, не можна позбавляти права бути включеною до клінічного випробування, якщо вона цього потребує.

Крім того, п. 3.3 Порядку та ст. 8 Закону № 123 юридично унеможливлюють участь у клінічних випробуваннях наступних категорій дітей:

  • позбавлених батьківського піклування;
  • усиновлених;
  • дітей-сиріт.

Це обмеження неодноразово ставало об'єктом для критики. Так, прихильники залучення зазначених категорій дітей до клінічних випробувань стверджують, що їхня участь у дослідженні – практично єдина можливість отримати лікування на високому рівні, а інколи і просто вижити. Для порівняння, у законодавстві ЄС подібні обмеження відсутні. Так, Педіатрична директива поширюється на все дитяче населення – осіб у віці від народження до 18 років.

Очевидно, що, встановлюючи такі обмеження, законодавець мав на меті захистити соціально вразливу верству населення та унеможливити використання дитини з тих чи інших корисливих мотивів. Однак у клінічних випробуваннях за участю дітей ані вони, ані їхні батьки не отримують винагороди (їм лише можуть компенсувати певні обґрунтовані витрати, понесені у зв'язку з випробуванням). Чи не найбільші заперечення викликає введення у зазначене коло усиновлених дітей. Так, дитина, яка була усиновлена після народження і росла у повноцінній сім'ї, не зможе взяти участь у випробуванні та отримати належне лікування, що фактично є дискримінацією дитини та позбавленням права й можливості отримати лікування, яке інколи практично неможливо отримати через медичне обслуговування, що забезпечується державою.

Під час отримання інформованої згоди дослідник повинен враховувати явне бажання малолітньої та неповнолітньої дитини взяти участь у клінічному дослідженні, відмовитися або вийти з нього в будь-який час. При цьому у законодавстві відсутня заборона включати дитину у дослідження у разі її відмови. Тобто рішення дослідник повинен приймати з урахуванням, у тому числі, таких факторів, як бажання батьків, ступінь актуальності дослідження для здоров'я дитини та ін.

Інформування органів опіки і піклування

При проведенні клінічних випробувань за участю малолітніх та неповнолітніх осіб відповідну інформацію направляють до органів опіки та піклування за місцем їх постійного проживання у порядку, встановленому центральним органом виконавчої влади, що забезпечує формування державної політики у сфері охорони здоров'я. Такий порядок було закріплено шляхом внесення Наказом МОЗ України № 523 від 12.07.2012 змін до Порядку. За його положеннями, інформацію про залучення до клінічних випробувань малолітніх та неповнолітніх дітей надають у довільній формі, але обов'язково зазначають: прізвище, ім'я та по батькові, вік дитини; прізвища, імена та по батькові батьків; місце проживання дитини; наявність інформованої згоди; а також коротко викладають суть клінічного випробування та обов'язковою вказують, що інформація, яка надається, є конфіденційною. Цю інформацію відповідальний дослідник/дослідник направляє до органів опіки та піклування за місцем постійного проживання дитини протягом доби з дати отримання інформованої згоди на участь у клінічному випробуванні відповідно до пп. «а», «б» п. 3.1 глави IV Порядку (тобто після отримання згоди батьків та дитини).

Останнє положення включене до Порядку порівняно нещодавно. Судячи з листа, опублікованого на веб-сайті Центру, зміни до Порядку були зумовлені прийняттям змін до ст. 8 Закону № 123 щодо заборони проведення досліджень за участю дитини, яка позбавлена батьківського піклування, усиновленої або дитини-сироти. Таким чином, очевидно, що зазначена інформація потрібна органу опіки та піклування для того, щоб перевірити, чи не належить дитина до згаданих категорій. Втім, залишається незрозумілою процедура подальшого реагування органу опіки у разі, коли виявиться, що до дослідження включено усиновлену дитину. Ймовірно, орган опіки мав би повідомляти дослідника, що надав інформацію, про факт усиновлення, а останній мав би виключити таку дитину з дослідження. Однак не слід забувати, що інформація про усиновлення є конфіденційною і орган опіки та піклування не може її розголошувати. А законодавство не передбачає іншої процедури розголошення подібної інформації, крім як у судовому порядку. Тому на практиці виникають ситуації, коли органи опіки та піклування отримують повідомлення про залучення до клінічного випробування дитини, але не знають, як діяти далі. Така невизначеність – наслідок непродуманості механізму, тому, очевидно, що його потрібно вдосконалювати.

Щоб зменшити ризик порушення зазначеного обмеження, можна порекомендувати спонсорам та контрактним дослідницьким організаціям доповнити форму інформованої згоди положенням, за яким батьки повідомляються про заборону на участь усиновленої дитини у клінічному випробуванні та підтверджують, що дитина не є усиновленою.

Ще одним питанням, що потребує роз'яснення, є вимога коротко викласти суть випробування.

Мета включення цього положення незрозуміла (у згаданому вище листі Центру подібна вимога відсутня). Невідомо також, який обсяг інформації потрібно розкрити у повідомленні. У Порядку згадано лише таку найбільш близьку за сутністю категорію інформації, як короткий виклад змісту (синопсис) протоколу. Однак надання синопсису органам опіки та піклування недоцільне з огляду на характер їхньої діяльності та мінімальний ступінь залучення до клінічних аспектів випробування. Тому, на нашу думку, спонсорам та контрактним дослідницьким організаціям слід інструктувати дослідників про надання інформації з коротким викладенням суті дослідження у довільній формі.

Відповідальність

Стаття 141 Кримінального кодексу України (далі – ККУ) встановлює відповідальність у вигляді обмеження волі на строк від 3 до 5 років або позбавлення волі на той самий строк за проведення клінічних випробувань лікарських засобів без письмової згоди пацієнта або його законного представника, або стосовно неповнолітнього чи недієздатного, якщо ці дії спричинили смерть пацієнта або інші тяжкі наслідки.

Системний аналіз зазначеної статті дає підстави стверджувати, що особи, відповідальні за проведення клінічних випробувань за участю дітей, можуть бути притягнуті за наступні порушення:

  • проведення дослідження без письмової інформованої згоди обох батьків, якщо ці дії спричинили смерть пацієнта або інші тяжкі наслідки;
  • проведення дослідження стосовно неповнолітнього, якщо ці дії спричинили смерть пацієнта або інші тяжкі наслідки (заподіяння тяжкого або середньої тяжкості тілесного ушкодження).

У той час як настання негативних наслідків саме через проведення дослідження без інформованої згоди вбачається сумнівним, ситуація з другим порушенням викликає більше занепокоєння. Якщо тлумачити норму кодексу буквально, то до відповідальності може бути притягнута будь-яка особа, відповідальна за проведення випробування (як правило, відповідальний дослідник/дослідник, призначений згідно з відповідним наказом установи) у разі настання смерті дитини чи інших тяжких наслідків. Причому для кваліфікації злочину не береться до уваги те, чи дотримано порядок проведення випробувань. Тобто настання смерті чи інших тяжких наслідків (щодо дитини до 18 років) є підставою для притягнення особи до кримінальної відповідальності або щонайменше для ініціювання відповідного розслідування.

Не варто також забувати і про нещодавно введену ст. 321-2 ККУ, в якій передбачено покарання за умисне порушення встановленого порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів, навіть у тому випадку, якщо воно не викликало суспільно небезпечних наслідків. Таким чином, якщо не дотримано згаданої вище вимоги, тобто якщо дослідник не надіслав органу опіки протягом одного дня інформації про участь дитини у дослідженні, це може бути розцінено як умисне порушення порядку проведення випробувань та потягнути за собою покарання у вигляді позбавлення волі на строк до 5 років.

To read this article in full, please click here.

Originally published in Pharmaceutical Courier, No. 5, May 2013

The content of this article is intended to provide a general guide to the subject matter. Specialist advice should be sought about your specific circumstances.